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कैचेक्सिया एक प्रणालीगत बीमारी है जिसकी विशेषता वजन घटना, मांसपेशियों और वसा ऊतकों का क्षीण होना, और प्रणालीगत सूजन है। कैचेक्सिया कैंसर रोगियों में मृत्यु के प्रमुख कारणों और जटिलताओं में से एक है। अनुमान है कि कैंसर रोगियों में कैचेक्सिया की घटना 25% से 70% तक पहुँच सकती है, और दुनिया भर में हर साल लगभग 90 लाख लोग कैचेक्सिया से पीड़ित होते हैं, जिनमें से 80% की निदान के एक वर्ष के भीतर मृत्यु हो जाने की संभावना होती है। इसके अलावा, कैचेक्सिया रोगी के जीवन की गुणवत्ता (QOL) को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है और उपचार-संबंधी विषाक्तता को बढ़ा देता है।

कैंसर रोगियों के जीवन की गुणवत्ता और रोगनिदान में सुधार के लिए कैचेक्सिया का प्रभावी हस्तक्षेप अत्यंत महत्वपूर्ण है। हालाँकि, कैचेक्सिया के पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्रों के अध्ययन में कुछ प्रगति के बावजूद, संभावित तंत्रों के आधार पर विकसित कई दवाएँ केवल आंशिक रूप से प्रभावी या अप्रभावी हैं। वर्तमान में अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) द्वारा अनुमोदित कोई प्रभावी उपचार नहीं है।

कई प्रकार के कैंसर के रोगियों में कैचेक्सिया (वेस्टिंग सिंड्रोम) बहुत आम है, जिसके परिणामस्वरूप अक्सर वज़न कम होना, मांसपेशियों का क्षय होना, जीवन की गुणवत्ता में कमी, कार्यक्षमता में कमी और जीवन प्रत्याशा में कमी आती है। अंतरराष्ट्रीय स्तर पर स्वीकृत मानकों के अनुसार, इस बहुक्रियात्मक सिंड्रोम को 20 से कम बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई, वज़न [किग्रा] को ऊँचाई [मी] के वर्ग से विभाजित करने पर) या सार्कोपेनिया के रोगियों में, छह महीनों में 5% से अधिक वज़न कम होना, या 2% से अधिक वज़न कम होना माना जाता है। वर्तमान में, संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोप में कैंसर कैचेक्सिया के उपचार के लिए विशेष रूप से कोई दवा स्वीकृत नहीं है, जिसके परिणामस्वरूप उपचार के विकल्प सीमित हैं।
उन्नत कैंसर के रोगियों में भूख और वज़न में सुधार के लिए कम खुराक वाले ओलानज़ापाइन की सिफ़ारिश करने वाले हालिया दिशानिर्देश मुख्यतः एकल-केंद्र अध्ययन के परिणामों पर आधारित हैं। इसके अतिरिक्त, प्रोजेस्टेरोन एनालॉग्स या ग्लूकोकोर्टिकोइड्स का अल्पकालिक उपयोग सीमित लाभ प्रदान कर सकता है, लेकिन प्रतिकूल दुष्प्रभावों (जैसे प्रोजेस्टेरोन के उपयोग से थ्रोम्बोम्बोलिक घटनाओं से जुड़ा होना) का जोखिम होता है। अन्य दवाओं के नैदानिक ​​परीक्षण नियामक अनुमोदन प्राप्त करने के लिए पर्याप्त प्रभावकारिता दिखाने में विफल रहे हैं। हालाँकि एनामोराइन (वृद्धि हार्मोन रिलीज़ करने वाले पेप्टाइड्स का एक मौखिक संस्करण) को जापान में कैंसर कैचेक्सिया के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है, दवा ने केवल एक निश्चित सीमा तक ही शरीर की संरचना में वृद्धि की, पकड़ की शक्ति में सुधार नहीं किया, और अंततः अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित नहीं किया गया। कैंसर कैचेक्सिया के लिए सुरक्षित, प्रभावी और लक्षित उपचारों की तत्काल आवश्यकता है।
ग्रोथ डिफरेंशियल फैक्टर 15 (GDF-15) एक तनाव-प्रेरित साइटोकाइन है जो पश्च मस्तिष्क में ग्लिया-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक फैक्टर फैमिली रिसेप्टर अल्फा-लाइक प्रोटीन (GFRAL) से जुड़ता है। GDF-15-GFRAL मार्ग को एनोरेक्सिया और वजन नियंत्रण के एक प्रमुख नियामक के रूप में पहचाना गया है, और यह कैचेक्सिया के रोगजनन में एक भूमिका निभाता है। पशु मॉडलों में, GDF-15 कैचेक्सिया को प्रेरित कर सकता है, और GDF-15 का निषेध इस लक्षण को कम कर सकता है। इसके अलावा, कैंसर रोगियों में GDF-15 का बढ़ा हुआ स्तर शरीर के वजन और कंकाल की मांसपेशियों के द्रव्यमान में कमी, ताकत में कमी और कम जीवन प्रत्याशा से जुड़ा है, जो एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में GDF-15 के महत्व को रेखांकित करता है।
पोंसग्रोमैब (PF-06946860) एक अत्यधिक चयनात्मक मानवीकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो परिसंचारी GDF-15 से जुड़कर GFRAL रिसेप्टर के साथ इसकी अंतःक्रिया को बाधित कर सकता है। एक छोटे ओपन-लेबल चरण 1b परीक्षण में, कैंसर कैचेक्सिया और उच्च परिसंचारी GDF-15 स्तर वाले 10 रोगियों का पोंसग्रोमैब से उपचार किया गया और उनके वज़न, भूख और शारीरिक गतिविधि में सुधार देखा गया, जबकि सीरम GDF-15 स्तर बाधित रहे और प्रतिकूल घटनाएँ कम रहीं। इसके आधार पर, हमने इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए कि GDF-15 रोग का प्राथमिक रोगजनन है, प्लेसीबो की तुलना में, उच्च परिसंचारी GDF-15 स्तर वाले कैंसर कैचेक्सिया वाले रोगियों में पोंसग्रोमैब की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने हेतु चरण 2 नैदानिक ​​परीक्षण किया।
अध्ययन में कैंसर (नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर, अग्नाशय कैंसर, या कोलोरेक्टल कैंसर) से जुड़े कैचेक्सिया वाले वयस्क रोगियों को शामिल किया गया था, जिनका सीरम GDF-15 स्तर कम से कम 1500 pg/ml था, ईस्टर्न ट्यूमर कंसोर्टियम (ECOG) फिटनेस स्टेटस स्कोर ≤3 था, और जीवन प्रत्याशा कम से कम 4 महीने थी।
नामांकित रोगियों को यादृच्छिक रूप से 1:1:1 के अनुपात में हर 4 सप्ताह में पोंसेग्रोमैब 100 मिलीग्राम, 200 मिलीग्राम, या 400 मिलीग्राम, या प्लेसीबो की 3 खुराकें उपचर्म रूप से प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था। प्राथमिक समापन बिंदु 12 सप्ताह में आधार रेखा के सापेक्ष शरीर के वजन में परिवर्तन था। प्रमुख द्वितीयक समापन बिंदु एनोरेक्सिया कैचेक्सिया सब-स्केल (FAACT-ACS) स्कोर में आधार रेखा से परिवर्तन था, जो एनोरेक्सिया कैचेक्सिया के लिए चिकित्सीय कार्य का आकलन है। अन्य द्वितीयक समापन बिंदुओं में कैंसर-संबंधित कैचेक्सिया लक्षण डायरी स्कोर, शारीरिक गतिविधि में आधारभूत परिवर्तन और पहनने योग्य डिजिटल स्वास्थ्य उपकरणों का उपयोग करके मापी गई चाल समापन बिंदु शामिल थे। न्यूनतम पहनने का समय आवश्यकताओं को पहले से निर्दिष्ट किया गया है। सुरक्षा मूल्यांकन में उपचार के दौरान प्रतिकूल घटनाओं की संख्या, प्रयोगशाला परीक्षण के परिणाम, महत्वपूर्ण संकेत और इलेक्ट्रोकार्डियोग्राम शामिल थे। अन्वेषणात्मक समापन बिंदुओं में प्रणालीगत कंकाल मांसपेशी से जुड़े काठ कंकाल मांसपेशी सूचकांक (कंकाल मांसपेशी क्षेत्र को ऊंचाई के वर्ग से विभाजित करके) में आधारभूत परिवर्तन शामिल थे।

कुल 187 मरीज़ों को यादृच्छिक रूप से पोन्सेग्रोमैब 100 मिलीग्राम (46 मरीज़), 200 मिलीग्राम (46 मरीज़), 400 मिलीग्राम (50 मरीज़), या प्लेसिबो (45 मरीज़) दिया गया। चौहत्तर (40 प्रतिशत) को नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर, 59 (32 प्रतिशत) को अग्नाशय कैंसर, और 54 (29 प्रतिशत) को कोलोरेक्टल कैंसर था।
100 मिलीग्राम, 200 मिलीग्राम और 400 मिलीग्राम समूहों और प्लेसीबो के बीच अंतर क्रमशः 1.22 किलोग्राम, 1.92 किलोग्राम और 2.81 किलोग्राम था

यह चित्र पोंसेग्रोमैब और प्लेसीबो समूहों में कैंसर कैचेक्सिया वाले रोगियों के लिए प्राथमिक समापन बिंदु (आधार रेखा से 12 सप्ताह तक शरीर के वजन में परिवर्तन) दर्शाता है। मृत्यु और अन्य सहवर्ती घटनाओं, जैसे उपचार में रुकावट, के प्रतिस्पर्धी जोखिम को समायोजित करने के बाद, प्राथमिक समापन बिंदु का विश्लेषण बायेसियन संयुक्त अनुदैर्ध्य विश्लेषण (बाएँ) से सप्ताह 12 के परिणामों का उपयोग करके एक स्तरीकृत ईमैक्स मॉडल द्वारा किया गया था। प्राथमिक समापन बिंदुओं का विश्लेषण भी इसी तरह किया गया था, वास्तविक उपचार के लिए अनुमानित लक्ष्यों का उपयोग करते हुए, जहाँ सभी सहवर्ती घटनाओं के बाद के अवलोकनों को छोटा कर दिया गया था (दाएँ चित्र)। विश्वास अंतराल (लेख में दर्शाया गया है)

शरीर के वज़न पर 400 मिलीग्राम पोन्सेग्रोमैब का प्रभाव प्रमुख पूर्व-निर्धारित उपसमूहों में एक जैसा था, जिनमें कैंसर का प्रकार, सीरम GDF-15 स्तर चतुर्थक, प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी एक्सपोज़र, BMI और आधारभूत प्रणालीगत सूजन शामिल हैं। वज़न में परिवर्तन 12 हफ़्तों में GDF-15 अवरोध के अनुरूप था।

प्रमुख उपसमूहों का चयन पोस्ट-हॉक बायेसियन संयुक्त अनुदैर्ध्य विश्लेषण पर आधारित था, जो उपचार रणनीति के अनुमानित लक्ष्य के आधार पर मृत्यु के प्रतिस्पर्धी जोखिम को समायोजित करने के बाद किया गया था। बिना कई समायोजनों के, परिकल्पना परीक्षण के विकल्प के रूप में विश्वास अंतराल का उपयोग नहीं किया जाना चाहिए। बीएमआई बॉडी मास इंडेक्स का प्रतिनिधित्व करता है, सीआरपी सी-रिएक्टिव प्रोटीन का प्रतिनिधित्व करता है, और जीडीएफ-15 वृद्धि विभेदन कारक 15 का प्रतिनिधित्व करता है।
प्रारंभिक अवस्था में, पोन्सेग्रोमैब 200 मिलीग्राम समूह के रोगियों के एक बड़े अनुपात ने भूख में कोई कमी नहीं होने की सूचना दी; प्लेसीबो की तुलना में, पोन्सेग्रोमैब 100 मिलीग्राम और 400 मिलीग्राम समूहों के रोगियों ने 12 हफ़्तों में प्रारंभिक अवस्था से भूख में सुधार की सूचना दी, जिसमें FAACT-ACS स्कोर में क्रमशः 4.12 और 4.5077 की वृद्धि हुई। 200 मिलीग्राम समूह और प्लेसीबो समूह के बीच FAACT-ACS स्कोर में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था।
पूर्व-निर्धारित पहनने के समय की आवश्यकताओं और उपकरण संबंधी समस्याओं के कारण, क्रमशः 59 और 68 रोगियों ने आधार रेखा के सापेक्ष शारीरिक गतिविधि और चाल के अंतिम बिंदुओं में परिवर्तन के आँकड़े प्रदान किए। इन रोगियों में, प्लेसीबो समूह की तुलना में, 400 मिलीग्राम समूह के रोगियों में 12 सप्ताह में समग्र गतिविधि में वृद्धि देखी गई, जिसमें प्रतिदिन 72 मिनट की गैर-गतिहीन शारीरिक गतिविधि में वृद्धि हुई। इसके अलावा, 400 मिलीग्राम समूह में 12वें सप्ताह में काठ कंकाल मांसपेशी सूचकांक में भी वृद्धि देखी गई।
पोन्सेग्रोमैब समूह में प्रतिकूल घटनाओं की घटना 70% थी, जबकि प्लेसीबो समूह में 80% थी। साथ ही, प्रणालीगत कैंसर-रोधी चिकित्सा प्राप्त करने वाले 90% रोगियों में यह घटना घटी। पोन्सेग्रोमैब समूह में मतली और उल्टी की घटना कम थी।