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नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (एनएससीएलसी) कुल फेफड़ों के कैंसरों का लगभग 80%-85% है, और प्रारंभिक एनएससीएलसी के पूर्ण उपचार के लिए सर्जिकल रिसेक्शन सबसे प्रभावी तरीका है। हालाँकि, पुनरावृत्ति में केवल 15% की कमी और पेरिऑपरेटिव कीमोथेरेपी के बाद 5 साल की उत्तरजीविता में 5% सुधार के साथ, एक बहुत बड़ी अधूरी नैदानिक ​​आवश्यकता है।

एनएससीएलसी के लिए पेरिऑपरेटिव इम्यूनोथेरेपी हाल के वर्षों में एक नया शोध केंद्र है, और चरण 3 यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के परिणामों ने पेरिऑपरेटिव इम्यूनोथेरेपी की महत्वपूर्ण स्थिति स्थापित की है।

ऑपरेशन योग्य प्रारंभिक चरण के गैर-लघु कोशिका फेफड़े के कैंसर (एनएससीएलसी) के रोगियों के लिए इम्यूनोथेरेपी ने हाल के वर्षों में महत्वपूर्ण प्रगति की है, और यह उपचार रणनीति न केवल रोगियों के जीवित रहने की अवधि बढ़ाती है, बल्कि जीवन की गुणवत्ता में भी सुधार करती है, जो पारंपरिक सर्जरी के लिए एक प्रभावी पूरक प्रदान करती है।

इम्यूनोथेरेपी कब दी जाती है, इसके आधार पर, ऑपरेशन योग्य प्रारंभिक चरण के एनएससीएलसी के उपचार में इम्यूनोथेरेपी के तीन मुख्य पैटर्न हैं:

1. अकेले नियोएडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी: ट्यूमर के आकार को कम करने और पुनरावृत्ति के जोखिम को कम करने के लिए सर्जरी से पहले इम्यूनोथेरेपी की जाती है। चेकमेट 816 अध्ययन [1] से पता चला है कि कीमोथेरेपी के साथ इम्यूनोथेरेपी के संयोजन से नियोएडजुवेंट चरण में अकेले कीमोथेरेपी की तुलना में घटना-मुक्त उत्तरजीविता (EFS) में उल्लेखनीय सुधार हुआ। इसके अलावा, नियोएडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी रोगियों की पैथोलॉजिकल पूर्ण प्रतिक्रिया दर (pCR) में सुधार करते हुए पुनरावृत्ति दर को भी कम कर सकती है, जिससे ऑपरेशन के बाद पुनरावृत्ति की संभावना कम हो जाती है।
2. पेरिऑपरेटिव इम्यूनोथेरेपी (नियोएडजुवेंट + एडजुवेंट) : इस मोड में, सर्जरी से पहले और बाद में इम्यूनोथेरेपी दी जाती है ताकि इसके एंटीट्यूमर प्रभाव को अधिकतम किया जा सके और सर्जरी के बाद न्यूनतम अवशिष्ट घावों को हटाया जा सके। इस उपचार मॉडल का मुख्य लक्ष्य नियोएडजुवेंट (प्री-ऑपरेटिव) और एडजुवेंट (पोस्ट-ऑपरेटिव) चरणों में इम्यूनोथेरेपी के संयोजन से ट्यूमर के रोगियों के लिए दीर्घकालिक अस्तित्व और इलाज दरों में सुधार करना है। कीनोट 671 इस मॉडल का प्रतिनिधि है [2]। सकारात्मक ईएफएस और ओएस एंडपॉइंट्स के साथ एकमात्र यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (आरसीटी) के रूप में, इसने पेरिऑपरेटिव रूप से रिसेक्टेबल स्टेज Ⅱ, ⅢA, और ⅢB (N2) एनएससीएलसी रोगियों में कीमोथेरेपी के साथ पैलिज़ुमैब की प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया। KEYNOTE-671 पहला इम्यूनोथेरेपी अध्ययन भी था, जिसने शल्यक्रिया योग्य NSCLC में समग्र उत्तरजीविता (OS) लाभ प्रदर्शित किया, जिसमें मृत्यु के जोखिम में 28% की कमी (HR, 0.72) देखी गई, जो कि शल्यक्रिया योग्य प्रारंभिक अवस्था वाले NSCLC के लिए नवसहायक और सहायक इम्यूनोथेरेपी में एक मील का पत्थर है।

3. केवल सहायक इम्यूनोथेरेपी: इस मोड में, रोगियों को सर्जरी से पहले दवा उपचार नहीं मिला, और अवशिष्ट ट्यूमर की पुनरावृत्ति को रोकने के लिए सर्जरी के बाद इम्यूनोड्रग्स का उपयोग किया गया, जो उच्च पुनरावृत्ति जोखिम वाले रोगियों के लिए उपयुक्त है। IMpower010 अध्ययन ने पूरी तरह से रिसेटेड स्टेज IB से IIIA (AJCC 7वें संस्करण) NSCLC [3] वाले रोगियों में पोस्टऑपरेटिव सहायक एटिलिज़ुमाब बनाम इष्टतम सहायक थेरेपी की प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया। परिणामों से पता चला कि एटिलिज़ुमाब के साथ सहायक थेरेपी ने स्टेज 2 से 2A पर PD-L1 पॉजिटिव रोगियों में रोग-मुक्त अस्तित्व (DFS) को काफी लंबा कर दिया। इसके अलावा, KEYNOTE-091/PEARLS अध्ययन ने समग्र जनसंख्या में पैबोलिज़ुमाब का प्रभाव उल्लेखनीय रूप से बढ़ा (एचआर, 0.76), पैबोलिज़ुमाब समूह में औसत डीएफएस 53.6 महीने और प्लेसीबो समूह में 42 महीने रहा। पीडी-एल1 ट्यूमर अनुपात स्कोर (टीपीएस) ≥50% वाले रोगियों के उपसमूह में, हालांकि पैबोलिज़ुमाब समूह में डीएफएस बढ़ा था, दोनों समूहों के बीच का अंतर अपेक्षाकृत छोटे नमूना आकार के कारण सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था, और पुष्टि के लिए लंबे समय तक अनुवर्ती कार्रवाई की आवश्यकता थी।

इम्यूनोथेरेपी को अन्य दवाओं या चिकित्सीय उपायों और संयोजन मोड के साथ जोड़ा जाता है या नहीं, इसके अनुसार, नियोएडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी और एडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी के कार्यक्रम को निम्नलिखित तीन मुख्य मोड में विभाजित किया जा सकता है:

1. एकल इम्यूनोथेरेपी: इस प्रकार की चिकित्सा में LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], और ANVIL [7] जैसे अध्ययन शामिल हैं, जो (नई) सहायक चिकित्सा के रूप में एकल इम्यूनोथेरेपी दवाओं के उपयोग की विशेषता रखते हैं।
2. इम्यूनोथेरेपी और कीमोथेरेपी का संयोजन: ऐसे अध्ययनों में KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], और IMpower030 [12] शामिल हैं। इन अध्ययनों में पेरिऑपरेटिव अवधि में इम्यूनोथेरेपी और कीमोथेरेपी के संयोजन के प्रभावों का अध्ययन किया गया।
3. अन्य उपचार विधियों के साथ इम्यूनोथेरेपी का संयोजन: (1) अन्य इम्यूनोड्रग्स के साथ संयोजन: उदाहरण के लिए, साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट-संबंधित एंटीजन 4 (CTLA-4) को NEOSTAR परीक्षण [13] में संयोजित किया गया था, लिम्फोसाइट सक्रियण जीन 3 (LAG-3) एंटीबॉडी को NEO-Predict-Lung परीक्षण [14] में संयोजित किया गया था, और T सेल इम्यूनोग्लोबुलिन और ITIM संरचनाओं को SKYSCRAPER 15 परीक्षण में संयोजित किया गया था। TIGIT एंटीबॉडी संयोजन [15] जैसे अध्ययनों ने प्रतिरक्षा दवाओं के संयोजन के माध्यम से एंटी-ट्यूमर प्रभाव को बढ़ाया है। (2) रेडियोथेरेपी के साथ संयोजन: उदाहरण के लिए, डुवैलियमैब को स्टीरियोटैक्टिक रेडियोथेरेपी (SBRT) के साथ संयोजित करना प्रारंभिक NSCLC [16] के चिकित्सीय प्रभाव को बढ़ाने के लिए डिज़ाइन किया गया है; इम्यूनोथेरेपी के विभिन्न तरीकों की खोज से पता चलता है कि ऑपरेशन के दौरान इम्यूनोथेरेपी के अनुप्रयोग तंत्र को अभी भी पूरी तरह से समझा नहीं जा सका है। हालाँकि अकेले इम्यूनोथेरेपी ने ऑपरेशन के बाद के उपचार में सकारात्मक परिणाम दिखाए हैं, लेकिन कीमोथेरेपी, विकिरण चिकित्सा, एंटीएंजियोजेनिक थेरेपी और सीटीएलए-4, एलएजी-3 और टीआईजीआईटी जैसे अन्य प्रतिरक्षा जांच अवरोधकों के संयोजन से, शोधकर्ताओं को इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता को और बढ़ाने की उम्मीद है।

ऑपरेशन योग्य प्रारंभिक एनएससीएलसी के लिए इम्यूनोथेरेपी के इष्टतम तरीके पर अभी भी कोई निष्कर्ष नहीं निकला है, विशेष रूप से क्या पेरिऑपरेटिव इम्यूनोथेरेपी की तुलना अकेले नियोएडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी से की जाए, और क्या अतिरिक्त एडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी महत्वपूर्ण अतिरिक्त प्रभाव ला सकती है, अभी भी प्रत्यक्ष तुलनात्मक परीक्षण परिणामों का अभाव है।
फोर्ड एट अल. ने यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के प्रभाव का अनुकरण करने के लिए अन्वेषणात्मक प्रवृत्ति स्कोर भारित विश्लेषण का उपयोग किया, और विभिन्न अध्ययन समूहों के बीच आधारभूत जनसांख्यिकी और रोग विशेषताओं को समायोजित किया ताकि इन कारकों के भ्रामक प्रभाव को कम किया जा सके, जिससे चेकमेट 816 [1] और चेकमेट 77T [8] के परिणाम अधिक तुलनीय हो गए। औसत अनुवर्ती समय क्रमशः 29.5 महीने (चेकमेट 816) और 33.3 महीने (चेकमेट 77T) था, जिससे ईएफएस और अन्य प्रमुख प्रभावकारिता मापों का निरीक्षण करने के लिए पर्याप्त अनुवर्ती समय मिला।
भारित विश्लेषण में, EFS का HR 0.61 (95% CI, 0.39 से 0.97) था, जो कि नियोएडजुवेंट नेबुलियमैब संयुक्त कीमोथेरेपी समूह (चेकमेट 816) की तुलना में पेरिऑपरेटिव नेबुलियमैब संयुक्त कीमोथेरेपी समूह (चेकमेट 77T मोड) में पुनरावृत्ति या मृत्यु का 39% कम जोखिम दर्शाता है। पेरिऑपरेटिव नेबुलियुसुमाब प्लस कीमोथेरेपी समूह ने बेसलाइन चरण में सभी रोगियों में मामूली लाभ दिखाया, और 1% से कम ट्यूमर PD-L1 अभिव्यक्ति वाले रोगियों में प्रभाव अधिक स्पष्ट था (पुनरावृत्ति या मृत्यु के जोखिम में 49% कमी)। इसके अलावा, जो रोगी pCR हासिल करने में विफल रहे, उनके लिए पेरिऑपरेटिव नेबुलियमैब संयुक्त कीमोथेरेपी समूह ने नियोएडजुवेंट नेबुलियमैब संयुक्त कीमोथेरेपी समूह की तुलना में EFS का अधिक लाभ (पुनरावृत्ति या मृत्यु के जोखिम में 35% कमी) दिखाया। इन परिणामों से पता चलता है कि पेरिऑपरेटिव इम्यूनोथेरेपी मॉडल अकेले नियोएडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी मॉडल की तुलना में अधिक लाभदायक है, विशेष रूप से कम पीडी-एल1 अभिव्यक्ति और प्रारंभिक उपचार के बाद ट्यूमर अवशेष वाले रोगियों में।
हालाँकि, कुछ अप्रत्यक्ष तुलनाओं (जैसे मेटा-विश्लेषण) ने नियोएडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी और पेरिऑपरेटिव इम्यूनोथेरेपी के बीच उत्तरजीविता में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं दिखाया है [18]। व्यक्तिगत रोगी डेटा पर आधारित एक मेटा-विश्लेषण में पाया गया कि पेरिऑपरेटिव इम्यूनोथेरेपी और नियोएडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी के ईएफएस पर पीसीआर और गैर-पीसीआर दोनों उपसमूहों में ऑपरेशन योग्य प्रारंभिक चरण के एनएससीएलसी [19] वाले रोगियों में समान परिणाम थे। इसके अलावा, एडजुवेंट इम्यूनोथेरेपी चरण का योगदान, विशेष रूप से रोगियों द्वारा पीसीआर प्राप्त करने के बाद, क्लिनिक में एक विवादास्पद बिंदु बना हुआ है।
हाल ही में, यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) ऑन्कोलॉजी ड्रग्स एडवाइजरी कमेटी ने इस मुद्दे पर चर्चा की, जिसमें इस बात पर जोर दिया गया कि सहायक इम्यूनोथेरेपी की विशिष्ट भूमिका अभी भी स्पष्ट नहीं है [20]। इस बात पर चर्चा की गई कि: (1) उपचार के प्रत्येक चरण के प्रभावों को अलग करना मुश्किल है: क्योंकि पेरिऑपरेटिव प्रोग्राम में दो चरण होते हैं, नियोएडजुवेंट और एडजुवेंट, समग्र प्रभाव में प्रत्येक चरण के व्यक्तिगत योगदान को निर्धारित करना मुश्किल है, जिससे यह निर्धारित करना मुश्किल हो जाता है कि कौन सा चरण अधिक महत्वपूर्ण है, या क्या दोनों चरणों को एक साथ किए जाने की आवश्यकता है; (2) ओवरट्रीटमेंट की संभावना: यदि इम्यूनोथेरेपी दोनों उपचार चरणों में शामिल है, तो इससे मरीजों को ओवरट्रीटमेंट प्राप्त हो सकता है और साइड इफेक्ट्स का खतरा बढ़ सकता है; (3) उपचार का बोझ बढ़