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यद्यपि अपेक्षाकृत दुर्लभ, लाइसोसोमल भंडारण की कुल घटना प्रत्येक 5,000 जीवित जन्मों में लगभग 1 है। इसके अलावा, लगभग 70 ज्ञात लाइसोसोमल भंडारण विकारों में से 70% केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को प्रभावित करते हैं। ये एकल-जीन विकार लाइसोसोमल शिथिलता का कारण बनते हैं, जिसके परिणामस्वरूप चयापचय अस्थिरता, रैपामाइसिन के स्तनधारी लक्ष्य प्रोटीन (एमटीओआर, जो सामान्यतः सूजन को रोकता है) का विनियमन, बिगड़ा हुआ ऑटोफैगी और तंत्रिका कोशिका मृत्यु होती है। लाइसोसोमल भंडारण रोग के अंतर्निहित रोगात्मक तंत्रों को लक्षित करने वाली कई चिकित्साएँ स्वीकृत हो चुकी हैं या विकासाधीन हैं, जिनमें एंजाइम प्रतिस्थापन चिकित्सा, सब्सट्रेट न्यूनीकरण चिकित्सा, आणविक चैपरोन चिकित्सा, जीन चिकित्सा, जीन संपादन और तंत्रिका-सुरक्षात्मक चिकित्सा शामिल हैं।

नीमन-पिक रोग प्रकार C एक लाइसोसोमल भंडारण कोशिकीय कोलेस्ट्रॉल परिवहन विकार है जो NPC1 (95%) या NPC2 (5%) में द्वि-एलील उत्परिवर्तन के कारण होता है। नीमन-पिक रोग के प्रकार C के लक्षणों में शैशवावस्था में तीव्र, घातक तंत्रिका संबंधी गिरावट शामिल है, जबकि किशोरावस्था के अंत में, किशोरावस्था और वयस्क अवस्था में इसके लक्षणों में प्लीहा वृद्धि, सुप्रान्यूक्लियर दृष्टि पक्षाघात और अनुमस्तिष्क गतिभंग, डिसआर्टिक्यूलेशनिया और प्रगतिशील मनोभ्रंश शामिल हैं।

पत्रिका के इस अंक में, ब्रेमोवा-एर्टल एट अल. एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, क्रॉसओवर परीक्षण के परिणामों की रिपोर्ट प्रस्तुत करते हैं। इस परीक्षण में नीमन-पिक रोग प्रकार सी के उपचार के लिए एक संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंट, अमीनो एसिड एनालॉग एन-एसिटाइल-एल-ल्यूसीन (एनएएलएल) का उपयोग किया गया था। उन्होंने 60 लक्षणग्रस्त किशोर और वयस्क रोगियों को शामिल किया और परिणामों ने अटैक्सिया असेसमेंट और रेटिंग स्केल के कुल स्कोर (प्राथमिक समापन बिंदु) में उल्लेखनीय सुधार दिखाया।

एनएएलएल और एन-एसिटाइल-डी-ल्यूसीन के रेसिमिक रूप, एन-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन (टैंगानिल) के नैदानिक ​​परीक्षण काफी हद तक अनुभव पर आधारित प्रतीत होते हैं: इसकी क्रियाविधि अभी तक स्पष्ट नहीं की गई है। एन-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन को 1950 के दशक से तीव्र चक्कर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है; पशु मॉडल बताते हैं कि यह दवा मध्य वेस्टिबुलर न्यूरॉन्स के अतिध्रुवीकरण और विध्रुवीकरण को पुनर्संतुलित करके काम करती है। इसके बाद, स्ट्रूप एट अल. ने एक अल्पकालिक अध्ययन के परिणामों की रिपोर्ट दी, जिसमें उन्होंने विभिन्न कारणों से अपक्षयी अनुमस्तिष्क गतिभंग वाले 13 रोगियों में लक्षणों में सुधार देखा, इन निष्कर्षों ने इस दवा पर फिर से शोध करने में रुचि जगा दी।

एन-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन तंत्रिका कार्य में सुधार कैसे करता है, यह अभी स्पष्ट नहीं है, लेकिन दो माउस मॉडलों, एक नीमन-पिक रोग प्रकार C और दूसरा GM2 गैंग्लियोसाइड भंडारण विकार प्रकार O (सैंडहॉफ रोग), जो एक अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव लाइसोसोमल रोग है, में प्राप्त निष्कर्षों ने NALL की ओर ध्यान आकर्षित किया है। विशेष रूप से, n-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन या NALL (L-एनेंटिओमर) से उपचारित Npc1-/- चूहों की उत्तरजीविता में सुधार हुआ, जबकि n-एसिटाइल-डी-ल्यूसीन (D-एनेंटिओमर) से उपचारित चूहों की उत्तरजीविता में कोई सुधार नहीं हुआ, जिससे पता चलता है कि NALL दवा का सक्रिय रूप है। GM2 गैंग्लियोसाइड भंडारण विकार प्रकार O (Hexb-/-) के एक समान अध्ययन में, n-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन के परिणामस्वरूप चूहों के जीवनकाल में मामूली लेकिन महत्वपूर्ण वृद्धि हुई।

एन-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन की क्रियाविधि का पता लगाने के लिए, शोधकर्ताओं ने उत्परिवर्ती पशुओं के अनुमस्तिष्क ऊतकों में उपापचयजों को मापकर ल्यूसीन के उपापचय पथ की जाँच की। GM2 गैंग्लियोसाइड भंडारण विकार के एक प्रकार O मॉडल में, एन-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन ग्लूकोज और ग्लूटामेट उपापचय को सामान्य करता है, स्वभक्षण को बढ़ाता है, और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एक सक्रिय ऑक्सीजन अपमार्जक) के स्तर को बढ़ाता है। नीमन-पिक रोग के C मॉडल में, ग्लूकोज और एंटीऑक्सीडेंट उपापचय में परिवर्तन और माइटोकॉन्ड्रियल ऊर्जा उपापचय में सुधार देखा गया। यद्यपि एल-ल्यूसीन एक प्रबल mTOR उत्प्रेरक है, फिर भी किसी भी माउस मॉडल में n-एसिटाइल-डीएल-ल्यूसीन या इसके एनेंटिओमर से उपचार के बाद mTOR के स्तर या फॉस्फोराइलेशन में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया।

कॉर्टिकल इंपिंगमेंट से प्रेरित मस्तिष्क क्षति के एक चूहे मॉडल में NALL का तंत्रिका-सुरक्षात्मक प्रभाव देखा गया है। इन प्रभावों में तंत्रिका-सूजन मार्करों को कम करना, कॉर्टिकल कोशिका मृत्यु को कम करना और ऑटोफैगी प्रवाह में सुधार शामिल है। NALL उपचार के बाद, घायल चूहों के मोटर और संज्ञानात्मक कार्य बहाल हो गए और घाव का आकार कम हो गया।

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की सूजन प्रतिक्रिया अधिकांश न्यूरोडीजेनेरेटिव लाइसोसोमल स्टोरेज विकारों की पहचान है। यदि एनएएलएल उपचार से न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम किया जा सकता है, तो सभी नहीं तो कई न्यूरोडीजेनेरेटिव लाइसोसोमल स्टोरेज विकारों के नैदानिक ​​लक्षणों में सुधार हो सकता है। जैसा कि इस अध्ययन से पता चलता है, एनएएलएल के लाइसोसोमल स्टोरेज रोग के लिए अन्य उपचारों के साथ तालमेल होने की भी उम्मीद है।

कई लाइसोसोमल भंडारण विकार भी अनुमस्तिष्क गतिभंग से जुड़े हैं। GM2 गैंग्लियोसाइड भंडारण विकारों (टे-सैक्स रोग और सैंडहॉफ रोग) से ग्रस्त बच्चों और वयस्कों पर किए गए एक अंतरराष्ट्रीय अध्ययन के अनुसार, NALL उपचार के बाद गतिभंग कम हुआ और सूक्ष्म मोटर समन्वय में सुधार हुआ। हालाँकि, एक बड़े, बहुकेंद्रीय, द्वि-अंधा, यादृच्छिक, प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षण से पता चला है कि n-एसिटाइल-DL-ल्यूसीन मिश्रित (वंशानुगत, गैर-वंशानुगत, और अस्पष्टीकृत) अनुमस्तिष्क गतिभंग वाले रोगियों में नैदानिक ​​रूप से प्रभावी नहीं था। यह खोज बताती है कि प्रभावकारिता केवल उन परीक्षणों में देखी जा सकती है जिनमें वंशानुगत अनुमस्तिष्क गतिभंग वाले रोगी शामिल हों और जिनकी क्रिया की संबद्ध क्रियाविधि का विश्लेषण किया गया हो। इसके अतिरिक्त, चूँकि NALL तंत्रिका-सूजन को कम करता है, जिससे अभिघातज मस्तिष्क क्षति हो सकती है, अभिघातज मस्तिष्क क्षति के उपचार के लिए NALL के परीक्षणों पर विचार किया जा सकता है।