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मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया की विशेषता निम्न घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) और ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन के ऊंचे प्लाज्मा स्तर से होती है, जिसके कारण इस रोगी समूह में एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग का खतरा बढ़ जाता है।
ANGPTL3 लिपोप्रोटीन लाइपेस और एंडोसेपियाज़ को रोकता है, साथ ही ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन के यकृत अवशोषण को भी रोकता है। ANGPTL3 निष्क्रिय संस्करण के वाहकों में ट्राइग्लिसराइड्स, LDL कोलेस्ट्रॉल, उच्च-घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (HDL) कोलेस्ट्रॉल और गैर-HDL कोलेस्ट्रॉल का स्तर कम था, साथ ही एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग का जोखिम भी कम था। ज़ोडासिरन एक छोटा हस्तक्षेप करने वाला आरएनए (RNAi) दवा है जो यकृत में ANGPTL3 अभिव्यक्ति को लक्षित करता है।

मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया निम्न-घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल (LDL-C) और ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन के बढ़े हुए स्तर को संदर्भित करता है। ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन (काइलोमाइक्रोन, अति निम्न घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (VLDL), और अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल सहित) एथेरोस्क्लेरोटिक रोग के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया का कोई प्रभावी उपचार नहीं है।
बेट्स ट्राइग्लिसराइड (टीजी) के स्तर को कम करने के लिए जाने जाते हैं, लेकिन यह कमी सीमित है। साथ ही, बेट्स सहित टीजी कम करने वाली दवाओं (जैसे इकोसापेंटेनोइक एसिटिक एसिड, आदि) का उच्च अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल स्तर के कारण होने वाले एथेरोस्क्लेरोटिक रोग के जोखिम पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है। इसके अलावा, पहले से ही स्टैटिन ले रहे रोगियों पर किए गए पिछले अध्ययनों से पता चला है कि टीजी कम करने वाली दवाओं का संयोजन हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम को कम नहीं करता है। ये कारक मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया के उपचार को बहुत कठिन बना देते हैं।
ANGPTL3 (एंजियोपोइटिन जैसा प्रोटीन 3) लिपिड और लिपोप्रोटीन मेटाबोलिज्म को नियंत्रित करता है, जिसमें TG और गैर-उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल (HDL-C) शामिल हैं, लिपोप्रोटीन लाइपेस, एंडोसेपियाज और निम्न घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (LDL) रिसेप्टर-निर्भर यकृत लिपोप्रोटीन अपटेक को प्रतिवर्ती रूप से बाधित करके। यह पाया गया है कि ANGPTL3 निष्क्रियता प्रकार लिपोप्रोटीन लाइपेस और एंडोसेपियाज गतिविधि को बढ़ाता है, जिसके परिणामस्वरूप अधिकांश मामलों में प्लाज्मा लिपोप्रोटीन का स्तर कम हो जाता है। इनमें ट्राइग्लिसराइड युक्त लिपोप्रोटीन (यानी काइलोमाइक्रोन, अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल, VLDL, मध्यम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन [IDL]), LDL, उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (HDL), लिपोप्रोटीन (a) और उनके कोलेस्ट्रॉल घटक शामिल हैं। इस प्रकार के वाहक विषमयुग्मी लोगों में एथेरोस्क्लेरोटिक रोग का जोखिम लगभग 40% कम होता है, और कोई प्रतिकूल नैदानिक ​​​​फीनोटाइप नहीं पाया गया है। ANGPTL3 यकृत में अभिव्यक्त होता है, और इसके mRNA को लक्षित करने वाली जीन साइलेंसिंग थेरेपी, जिन्हें छोटे हस्तक्षेपकारी RNA (siRNA) औषधियाँ कहा जाता है, हाइपरलिपिडिमिया के लिए एक आशाजनक संकर उपचार हैं।
12 सितंबर, 2024 को, न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन (NEJM) ने ARCHES 2 अध्ययन प्रकाशित किया, जिसमें पुष्टि की गई कि siRNA दवा ज़ोडासिरन ने मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया [1] के रोगियों में TG के स्तर को उल्लेखनीय रूप से कम कर दिया। ARCHES-2 एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, खुराक-सीमा अन्वेषण चरण 2b परीक्षण है। मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया (उपवास TG स्तर 150-499 mg/dL, LDL-C स्तर ³70 mg/dL या गैर-HDL-C स्तर ³100 mg/dL) वाले कुल 204 रोगियों को नामांकित किया गया था। उन्हें ज़ोडासिरन 50 मिलीग्राम समूह, 100 मिलीग्राम समूह, 200 मिलीग्राम समूह और प्लेसीबो नियंत्रण समूह में विभाजित किया गया था। रोगियों को सप्ताह 1 और 12 में उपचर्म इंजेक्शन दिए गए, और सप्ताह 36 तक अनुवर्ती प्रोफिलैक्सिस प्राप्त हुआ।
प्राथमिक समापन बिंदु आधार रेखा से 24वें सप्ताह तक TG में प्रतिशत परिवर्तन था। अध्ययन में पाया गया कि 24वें सप्ताह तक, ज़ोडासिरन समूह में TG के स्तर खुराक पर निर्भर तरीके से उल्लेखनीय रूप से कम हो गए थे (प्रत्येक खुराक समूह में TG के स्तर प्लेसीबो समूह की तुलना में क्रमशः 51, 57 और 63 प्रतिशत अंकों से कम हुए थे) (सभी तुलनाओं के लिए P<0.001)। ANGPTL3 में भी क्रमशः 54 प्रतिशत अंक, 70 प्रतिशत अंक और 74 प्रतिशत अंक की कमी आई। गैर-hdl-c के स्तर में क्रमशः 29 प्रतिशत अंक, 29 प्रतिशत अंक और 36 प्रतिशत अंक की कमी आई, एपोलिपोप्रोटीन B के स्तर में क्रमशः 19 प्रतिशत अंक, 15 प्रतिशत अंक और 22 प्रतिशत अंक की कमी आई, और LDL-C के स्तर में क्रमशः 16 प्रतिशत अंक, 14 प्रतिशत अंक और 20 प्रतिशत अंक की कमी आई, और ये परिणाम 36वें सप्ताह तक बने रहे। 24वें सप्ताह में, ज़ोडासिरन
200 मिलीग्राम समूह के 88% रोगियों में, उपवास TG सामान्य सीमा तक गिर गया था।

दिन 1 और 12 पर लाल तीर ज़ोडासिरन या प्लेसीबो प्रशासन को इंगित करते हैं।

उपवास टीजी स्तर 24वें सप्ताह में सामान्य हो गया (150
मिग्रा/डीएल या उससे कम)
प्रत्येक स्तंभ एक रोगी का प्रतिनिधित्व करता है।

अध्ययन में यह भी पाया गया कि ज़ोटासिरन सभी खुराक समूहों में सुरक्षित था, केवल 2 रोगियों ने प्रतिकूल घटनाओं के कारण अध्ययन बंद कर दिया (1 प्लेसीबो समूह में और 1 100 मिलीग्राम ज़ोटासिरन समूह में)। अध्ययन के अंत तक ज़ोटासिरन समूह में सभी गंभीर प्रतिकूल घटनाएँ ठीक हो गईं, और प्लेसीबो समूह में एक व्यक्ति की मृत्यु हुई। चिंता का एकमात्र प्रतिकूल प्रभाव 200 मिलीग्राम ज़ोटासिरन समूह में प्लेसीबो की तुलना में HBA1c में वृद्धि थी (आधार रेखा से सप्ताह 24 तक औसत परिवर्तन [±SD], 0.38±0.66% बनाम -0.03±0.88% पहले से मौजूद मधुमेह वाले रोगियों में)। बिना मधुमेह वाले रोगियों में यह 0.12±0.19% बनाम -0.03±0.19% था।
विशेष रूप से, अध्ययन में शामिल लगभग सभी रोगियों (96%) का इलाज स्टैटिन (जिनमें से 37% उच्च-खुराक वाले स्टैटिन थे) से किया जा रहा था, 1% का इलाज प्रोप्रोटीन-परिवर्तक एंजाइम सबटिलिसिन 9 अवरोधक (PCSK9i) से किया जा रहा था, और 21% का इलाज फाइब्रेट्स से किया जा रहा था। इसलिए, वर्तमान पारंपरिक उपचार पद्धति के आधार पर ज़ोडासिरन को शामिल करने से अभी भी लिपिड-कम करने वाले उल्लेखनीय प्रभाव प्राप्त हुए, जो भविष्य में मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया के उपचार के लिए एक नई पद्धति प्रदान करता है।
अध्ययन में, 24वें सप्ताह में, ज़ोटासिरन की 200 मिलीग्राम की अधिकतम खुराक ने प्लेसीबो की तुलना में अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल के स्तर को 34.4 मिलीग्राम/डीएल तक कम कर दिया। वर्तमान मॉडलों के आधार पर, इस कमी से हृदय संबंधी प्रमुख प्रतिकूल घटनाओं में 20 प्रतिशत की कमी आने की उम्मीद है। ज़ोडासिरन में रोगियों में हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम को कम करने के लिए सभी लिपोप्रोटीन घटकों के लिए एक मोनोथेरेपी के रूप में उपयोग किए जाने की क्षमता है। इसलिए, एथेरोस्क्लेरोटिक रोग के जोखिम को कम करने में इस दवा की क्षमता का पता लगाने के लिए और अधिक शोध आवश्यक है।
NEJM में एक साथ प्रकाशित, चरण 2b, डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, प्लेसीबो-नियंत्रित MUIR अध्ययन में मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया के इलाज के लिए एक और siRNA दवा, प्लॉज़ासिरन का इस्तेमाल किया गया [2]। प्लॉज़ासिरन को APOC3, जो कि TG मेटाबोलिज़्म का नियामक, एपोलिपोप्रोटीन C3 (APOC3) को कोड करने वाला जीन है, की अभिव्यक्ति को कम करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जिससे TG और अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल का स्तर कम होता है। अध्ययन में देखी गई TG और अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल के स्तर में कमी ARCHES-2 अध्ययन में पाई गई कमी के समान थी। इसलिए, यह अनुमान लगाया जाता है कि मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया वाले रोगियों में, ट्राइग्लिसराइड-समृद्ध लिपोप्रोटीन और अवशिष्ट कोलेस्ट्रॉल के स्तर को कम करने में दोनों दवाओं का प्रभाव समान है।
दो siRNA अध्ययनों के परिणाम दर्शाते हैं कि यह दवाओं का एक बहुत ही आशाजनक वर्ग है, जो मिश्रित हाइपरलिपिडिमिया के उपचार के लिए नए विकल्प लाएगा और रोगियों में हृदय संबंधी परिणामों में सुधार करेगा।