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अल्जाइमर रोग, जो बुजुर्गों में सबसे आम बीमारी है, अधिकांश लोगों को प्रभावित कर रहा है।

अल्ज़ाइमर रोग के उपचार में एक चुनौती यह है कि मस्तिष्क के ऊतकों तक चिकित्सीय दवाओं का पहुँचना रक्त-मस्तिष्क अवरोध द्वारा सीमित होता है। अध्ययन में पाया गया कि एमआरआई-निर्देशित कम-तीव्रता वाला केंद्रित अल्ट्रासाउंड अल्ज़ाइमर रोग या पार्किंसंस रोग, मस्तिष्क ट्यूमर और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस सहित अन्य तंत्रिका संबंधी विकारों से ग्रस्त रोगियों में रक्त-मस्तिष्क अवरोध को प्रतिवर्ती रूप से खोल सकता है।

वेस्ट वर्जीनिया विश्वविद्यालय के रॉकफेलर इंस्टीट्यूट फॉर न्यूरोसाइंस में हाल ही में हुए एक छोटे से प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट परीक्षण से पता चला है कि अल्ज़ाइमर रोग से पीड़ित मरीज़ों को जब एडुकानुमाब इन्फ्यूजन और फ़ोकस्ड अल्ट्रासाउंड दिया गया, तो उनके रक्त-मस्तिष्क अवरोध अस्थायी रूप से खुल गए और परीक्षण के दौरान मस्तिष्क में एमिलॉइड बीटा (Aβ) का भार काफ़ी कम हो गया। यह शोध मस्तिष्क विकारों के उपचार के नए रास्ते खोल सकता है।

रक्त-मस्तिष्क अवरोध मस्तिष्क को हानिकारक पदार्थों से बचाता है और आवश्यक पोषक तत्वों को गुजरने देता है। लेकिन रक्त-मस्तिष्क अवरोध मस्तिष्क तक चिकित्सीय दवाओं के पहुँचने में भी बाधा डालता है, जो अल्जाइमर रोग के उपचार में एक गंभीर चुनौती है। जैसे-जैसे दुनिया की उम्र बढ़ती जा रही है, अल्जाइमर रोग से पीड़ित लोगों की संख्या साल-दर-साल बढ़ रही है, और इसके उपचार के विकल्प सीमित हैं, जिससे स्वास्थ्य सेवा पर भारी बोझ पड़ रहा है। एडुकानुमाब एक एमिलॉइड बीटा (Aβ)-बाइंडिंग मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जिसे अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) द्वारा अल्जाइमर रोग के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है, लेकिन रक्त-मस्तिष्क अवरोध में इसकी पहुँच सीमित है।

केंद्रित अल्ट्रासाउंड यांत्रिक तरंगें उत्पन्न करता है जो संपीड़न और तनुकरण के बीच कंपन उत्पन्न करती हैं। जब रक्त में इंजेक्ट किया जाता है और अल्ट्रासाउंड क्षेत्र के संपर्क में लाया जाता है, तो बुलबुले आसपास के ऊतकों और रक्त की तुलना में अधिक संकुचित और फैलते हैं। ये कंपन रक्त वाहिकाओं की दीवार पर यांत्रिक तनाव उत्पन्न करते हैं, जिससे एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच के सघन संबंध खिंच जाते हैं और खुल जाते हैं (नीचे चित्र)। परिणामस्वरूप, रक्त-मस्तिष्क अवरोध की अखंडता प्रभावित होती है, जिससे अणु मस्तिष्क में फैल जाते हैं। रक्त-मस्तिष्क अवरोध लगभग छह घंटों में अपने आप ठीक हो जाता है।

चित्र रक्त वाहिकाओं में माइक्रोमीटर आकार के बुलबुले मौजूद होने पर केशिका भित्तियों पर दिशात्मक अल्ट्रासाउंड के प्रभाव को दर्शाता है। गैस की उच्च संपीडनशीलता के कारण, बुलबुले आसपास के ऊतकों की तुलना में अधिक सिकुड़ते और फैलते हैं, जिससे एंडोथेलियल कोशिकाओं पर यांत्रिक तनाव उत्पन्न होता है। इस प्रक्रिया के कारण सघन संबंध खुल जाते हैं और एस्ट्रोसाइट सिरे रक्त वाहिका भित्ति से अलग हो सकते हैं, जिससे रक्त-मस्तिष्क अवरोध की अखंडता प्रभावित होती है और एंटीबॉडी प्रसार को बढ़ावा मिलता है। इसके अलावा, केंद्रित अल्ट्रासाउंड के संपर्क में आने पर एंडोथेलियल कोशिकाओं की सक्रिय रिक्तिका परिवहन गतिविधि बढ़ जाती है और उत्प्रवाह पंप कार्य दब जाता है, जिससे मस्तिष्क से एंटीबॉडी की निकासी कम हो जाती है। चित्र B उपचार कार्यक्रम को दर्शाता है, जिसमें अल्ट्रासाउंड उपचार योजना विकसित करने के लिए कंप्यूटेड टोमोग्राफी (CT) और चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (MRI), आधार रेखा पर 18F-फ्लुबिटाबैन पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (PET), केंद्रित अल्ट्रासाउंड उपचार से पहले एंटीबॉडी संचार और उपचार के दौरान माइक्रोवेसिकुलर संचार, और उपचार को नियंत्रित करने के लिए उपयोग किए जाने वाले माइक्रोवेसिकुलर प्रकीर्णन अल्ट्रासाउंड संकेतों की ध्वनिक निगरानी शामिल है। केंद्रित अल्ट्रासाउंड उपचार के बाद प्राप्त छवियों में T1-भारित कंट्रास्ट-वर्धित MRI शामिल था, जिससे पता चला कि अल्ट्रासाउंड उपचारित क्षेत्र में रक्त-मस्तिष्क अवरोध खुला था। 24 से 48 घंटे के केंद्रित अल्ट्रासाउंड उपचार के बाद उसी क्षेत्र की छवियों ने रक्त-मस्तिष्क अवरोध के पूर्ण रूप से ठीक होने को दर्शाया। 26 सप्ताह बाद एक मरीज के अनुवर्ती अध्ययन के दौरान 18F-फ्लुबिटाबैन PET स्कैन से उपचार के बाद मस्तिष्क में Aβ के स्तर में कमी देखी गई। चित्र C उपचार के दौरान MRI-निर्देशित केंद्रित अल्ट्रासाउंड सेटअप को दर्शाता है। अर्धगोलाकार ट्रांसड्यूसर हेलमेट में 1,000 से अधिक अल्ट्रासाउंड स्रोत होते हैं जो MRI से वास्तविक समय के मार्गदर्शन का उपयोग करके मस्तिष्क में एक एकल केंद्र बिंदु पर अभिसरित होते हैं।

2001 में, जानवरों पर किए गए अध्ययनों में, पहली बार यह दिखाया गया था कि केंद्रित अल्ट्रासाउंड रक्त-मस्तिष्क अवरोध को खोलने में मदद करता है, और बाद के पूर्व-नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चला है कि केंद्रित अल्ट्रासाउंड दवा के प्रभाव और प्रभावकारिता को बढ़ा सकता है। तब से, यह पाया गया है कि केंद्रित अल्ट्रासाउंड अल्ज़ाइमर के उन रोगियों में रक्त-मस्तिष्क अवरोध को सुरक्षित रूप से खोल सकता है जो दवा नहीं ले रहे हैं, और स्तन कैंसर के मस्तिष्क मेटास्टेसिस के लिए एंटीबॉडी भी पहुँचा सकता है।

माइक्रोबबल वितरण प्रक्रिया

माइक्रोबबल्स एक अल्ट्रासाउंड कंट्रास्ट एजेंट हैं जिनका उपयोग आमतौर पर अल्ट्रासाउंड निदान में रक्त प्रवाह और रक्त वाहिकाओं के निरीक्षण के लिए किया जाता है। अल्ट्रासाउंड थेरेपी के दौरान, ऑक्टाफ्लोरोप्रोपेन के एक फॉस्फोलिपिड-लेपित गैर-पायरोजेनिक बबल सस्पेंशन को अंतःशिरा में इंजेक्ट किया गया (चित्र 1B)। माइक्रोबबल्स अत्यधिक बहु-फैलाव वाले होते हैं, जिनका व्यास 1 माइक्रोमीटर से कम से लेकर 10 माइक्रोमीटर से अधिक तक होता है। ऑक्टाफ्लोरोप्रोपेन एक स्थिर गैस है जिसका उपापचय नहीं होता है और इसे फेफड़ों के माध्यम से उत्सर्जित किया जा सकता है। बुलबुलों को लपेटने और स्थिर करने वाला लिपिड आवरण तीन प्राकृतिक मानव लिपिड से बना होता है जिनका उपापचय अंतर्जात फॉस्फोलिपिड के समान तरीके से होता है।

केंद्रित अल्ट्रासाउंड का निर्माण

केंद्रित अल्ट्रासाउंड एक अर्धगोलाकार ट्रांसड्यूसर हेलमेट द्वारा उत्पन्न होता है जो रोगी के सिर के चारों ओर लगा होता है (चित्र 1C)। यह हेलमेट 1024 स्वतंत्र रूप से नियंत्रित अल्ट्रासाउंड स्रोतों से सुसज्जित है, जो स्वाभाविक रूप से गोलार्ध के केंद्र में केंद्रित होते हैं। ये अल्ट्रासाउंड स्रोत साइनसॉइडल रेडियो-फ्रीक्वेंसी वोल्टेज द्वारा संचालित होते हैं और चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग द्वारा निर्देशित अल्ट्रासोनिक तरंगें उत्सर्जित करते हैं। रोगी एक हेलमेट पहनता है और अल्ट्रासाउंड संचरण को सुगम बनाने के लिए सिर के चारों ओर गैस रहित पानी प्रवाहित होता है। अल्ट्रासाउंड त्वचा और खोपड़ी से होते हुए मस्तिष्क के लक्ष्य तक पहुँचता है।

खोपड़ी की मोटाई और घनत्व में परिवर्तन अल्ट्रासाउंड के प्रसार को प्रभावित करेगा, जिसके परिणामस्वरूप घाव तक अल्ट्रासाउंड पहुँचने में थोड़ा अलग समय लगेगा। खोपड़ी के आकार, मोटाई और घनत्व के बारे में जानकारी प्राप्त करने के लिए उच्च-रिज़ॉल्यूशन कंप्यूटेड टोमोग्राफी डेटा प्राप्त करके इस विकृति को ठीक किया जा सकता है। एक कंप्यूटर सिमुलेशन मॉडल प्रत्येक ड्राइव सिग्नल के प्रतिपूरित चरण परिवर्तन की गणना करके तीक्ष्ण फ़ोकस को पुनर्स्थापित कर सकता है। आरएफ सिग्नल के चरण को नियंत्रित करके, अल्ट्रासाउंड को इलेक्ट्रॉनिक रूप से फ़ोकस किया जा सकता है और अल्ट्रासाउंड स्रोत सरणी को हिलाए बिना बड़ी मात्रा में ऊतक को कवर करने के लिए तैनात किया जा सकता है। लक्ष्य ऊतक का स्थान हेलमेट पहने हुए सिर की चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग द्वारा निर्धारित किया जाता है। लक्ष्य आयतन को अल्ट्रासोनिक एंकर बिंदुओं के एक त्रि-आयामी ग्रिड से भरा जाता है, जो प्रत्येक एंकर बिंदु पर 5-10 मिलीसेकंड के लिए अल्ट्रासोनिक तरंगें उत्सर्जित करते हैं, जो हर 3 सेकंड में दोहराई जाती हैं। अल्ट्रासोनिक शक्ति को धीरे-धीरे तब तक बढ़ाया जाता है जब तक कि वांछित बुलबुला प्रकीर्णन संकेत का पता न चल जाए, और फिर 120 सेकंड के लिए बनाए रखा जाता है। यह प्रक्रिया अन्य मेशों पर तब तक दोहराई जाती है जब तक कि लक्ष्य आयतन पूरी तरह से कवर न हो जाए।

रक्त-मस्तिष्क अवरोध को खोलने के लिए ध्वनि तरंगों के आयाम का एक निश्चित सीमा से अधिक होना आवश्यक है, जिसके बाद अवरोध की पारगम्यता दबाव के आयाम में वृद्धि के साथ बढ़ती जाती है, जब तक कि ऊतक क्षति न हो जाए, जो एरिथ्रोसाइट एक्सोस्मोसिस, रक्तस्राव, एपोप्टोसिस और नेक्रोसिस के रूप में प्रकट होती है, और ये सभी अक्सर बुलबुले के ढहने (जिसे जड़त्वीय गुहिकायन कहा जाता है) से जुड़े होते हैं। यह सीमा सूक्ष्म बुलबुले के आकार और आवरण सामग्री पर निर्भर करती है। सूक्ष्म बुलबुले द्वारा बिखरे हुए अल्ट्रासोनिक संकेतों का पता लगाकर और उनकी व्याख्या करके, जोखिम को एक सुरक्षित सीमा के भीतर रखा जा सकता है।

अल्ट्रासाउंड उपचार के बाद, कंट्रास्ट एजेंट के साथ T1-भारित एमआरआई का उपयोग यह निर्धारित करने के लिए किया गया कि लक्षित स्थान पर रक्त-मस्तिष्क अवरोध खुला है या नहीं, और T2-भारित छवियों का उपयोग यह पुष्टि करने के लिए किया गया कि क्या रक्त-प्रवाह हुआ है या रक्तस्राव हुआ है। ये अवलोकन, यदि आवश्यक हो, तो अन्य उपचारों को समायोजित करने के लिए मार्गदर्शन प्रदान करते हैं।

चिकित्सीय प्रभाव का मूल्यांकन और संभावना

शोधकर्ताओं ने उपचार से पहले और बाद में 18F-फ्लुबिटाबैन पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी की तुलना करके मस्तिष्क के Aβ भार पर उपचार के प्रभाव का आकलन किया ताकि उपचारित क्षेत्र और विपरीत दिशा में A समान क्षेत्र के बीच Aβ आयतन में अंतर का आकलन किया जा सके। इसी टीम द्वारा किए गए पिछले शोधों से पता चला है कि केवल अल्ट्रासाउंड पर ध्यान केंद्रित करने से Aβ के स्तर में थोड़ी कमी आ सकती है। इस परीक्षण में देखी गई कमी पिछले अध्ययनों की तुलना में और भी अधिक थी।

भविष्य में, रोग के विकास को धीमा करने में इसकी प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए मस्तिष्क के दोनों भागों में उपचार का विस्तार करना महत्वपूर्ण होगा। इसके अलावा, दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावकारिता निर्धारित करने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है, और व्यापक उपलब्धता के लिए ऐसे किफ़ायती चिकित्सीय उपकरण विकसित किए जाने चाहिए जो ऑनलाइन एमआरआई मार्गदर्शन पर निर्भर न हों। फिर भी, इन निष्कर्षों ने आशावाद जगाया है कि Aβ को साफ़ करने वाले उपचार और दवाएँ अंततः अल्ज़ाइमर के विकास को धीमा कर सकती हैं।