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यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (आरसीटीएस) किसी उपचार की सुरक्षा और प्रभावकारिता के मूल्यांकन के लिए स्वर्ण मानक हैं। हालाँकि, कुछ मामलों में, आरसीटी संभव नहीं है, इसलिए कुछ विद्वान आरसीटी के सिद्धांत के अनुसार अवलोकन संबंधी अध्ययनों को डिज़ाइन करने की विधि प्रस्तुत करते हैं, अर्थात, "लक्ष्य प्रयोग सिमुलेशन" के माध्यम से, अवलोकन संबंधी अध्ययनों को आरसीटी में सिम्युलेट करके उसकी वैधता में सुधार किया जाता है।

यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (आरसीटीएस) चिकित्सा हस्तक्षेपों की सापेक्ष सुरक्षा और प्रभावकारिता के मूल्यांकन के मानदंड हैं। यद्यपि महामारी विज्ञान संबंधी अध्ययनों और चिकित्सा डेटाबेस (इलेक्ट्रॉनिक मेडिकल रिकॉर्ड [ईएचआर] और चिकित्सा दावों के आंकड़ों सहित) से प्राप्त अवलोकन संबंधी आंकड़ों के विश्लेषण के बड़े नमूना आकार, आंकड़ों तक समय पर पहुँच और "वास्तविक दुनिया" के प्रभावों का आकलन करने की क्षमता जैसे लाभ हैं, ये विश्लेषण पूर्वाग्रह से ग्रस्त हैं जो उनके द्वारा प्रस्तुत साक्ष्य की ताकत को कमज़ोर करते हैं। लंबे समय से, निष्कर्षों की वैधता में सुधार के लिए आरसीटी के सिद्धांतों के अनुसार अवलोकन संबंधी अध्ययनों को डिज़ाइन करने का सुझाव दिया जाता रहा है। कई पद्धतिगत दृष्टिकोण हैं जो अवलोकन संबंधी आंकड़ों से कारणात्मक निष्कर्ष निकालने का प्रयास करते हैं, और बढ़ती संख्या में शोधकर्ता "लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन" के माध्यम से काल्पनिक आरसीटीएस के लिए अवलोकन संबंधी अध्ययनों के डिज़ाइन का अनुकरण कर रहे हैं।

लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन ढाँचे के लिए आवश्यक है कि अवलोकन संबंधी अध्ययनों का डिज़ाइन और विश्लेषण, उसी शोध प्रश्न को संबोधित करने वाले काल्पनिक RCTS के अनुरूप हो। हालाँकि यह दृष्टिकोण डिज़ाइन, विश्लेषण और रिपोर्टिंग के लिए एक संरचित दृष्टिकोण प्रदान करता है जिससे अवलोकन संबंधी अध्ययनों की गुणवत्ता में सुधार की संभावना है, फिर भी इस तरह से किए गए अध्ययनों में कई स्रोतों से पूर्वाग्रह की संभावना बनी रहती है, जिसमें अप्रेक्षित सहचरों से उत्पन्न भ्रामक प्रभाव भी शामिल हैं। ऐसे अध्ययनों के लिए विस्तृत डिज़ाइन तत्वों, भ्रामक कारकों को संबोधित करने हेतु विश्लेषणात्मक विधियों और संवेदनशीलता विश्लेषण रिपोर्टों की आवश्यकता होती है।
लक्ष्य-परीक्षण सिमुलेशन दृष्टिकोण का उपयोग करने वाले अध्ययनों में, शोधकर्ता एक काल्पनिक RCTS निर्धारित करते हैं जो आदर्श रूप से किसी विशिष्ट शोध समस्या को हल करने के लिए किया जाएगा, और फिर अवलोकन अध्ययन डिज़ाइन तत्व निर्धारित करते हैं जो उस "लक्ष्य-परीक्षण" RCTS के अनुरूप हों। आवश्यक डिज़ाइन तत्वों में बहिष्करण मानदंड, प्रतिभागी चयन, उपचार रणनीति, उपचार निर्धारण, अनुवर्ती कार्रवाई की शुरुआत और समाप्ति, परिणाम माप, प्रभावकारिता मूल्यांकन और सांख्यिकीय विश्लेषण योजना (SAP) शामिल हैं। उदाहरण के लिए, डिकरमैन एट अल. ने SARS-CoV-2 संक्रमण, अस्पताल में भर्ती होने और मौतों को रोकने में BNT162b2 और mRNA-1273 टीकों की प्रभावशीलता की तुलना करने के लिए एक लक्ष्य-परीक्षण सिमुलेशन ढाँचे का उपयोग किया और अमेरिकी वेटरन्स मामलों के विभाग (VA) से EHR डेटा लागू किया।

किसी लक्षित परीक्षण के अनुकरण की एक महत्वपूर्ण कुंजी "समय शून्य" निर्धारित करना है, वह समय बिंदु जिस पर प्रतिभागी की पात्रता का आकलन किया जाता है, उपचार निर्धारित किया जाता है, और अनुवर्ती कार्रवाई शुरू की जाती है। वीए कोविड-19 टीका अध्ययन में, समय शून्य को टीके की पहली खुराक की तिथि के रूप में परिभाषित किया गया था। पात्रता निर्धारित करने, उपचार निर्धारित करने और अनुवर्ती कार्रवाई शुरू करने के समय को समय शून्य के साथ एकीकृत करने से पूर्वाग्रह के महत्वपूर्ण स्रोत कम हो जाते हैं, विशेष रूप से अनुवर्ती कार्रवाई शुरू करने के बाद उपचार रणनीतियों के निर्धारण में अमर समय पूर्वाग्रह, और उपचार निर्धारित करने के बाद अनुवर्ती कार्रवाई शुरू करने में चयन पूर्वाग्रह। वीए में
कोविड-19 वैक्सीन अध्ययन में, यदि प्रतिभागियों को विश्लेषण के लिए उपचार समूह में इस आधार पर रखा गया था कि उन्हें वैक्सीन की दूसरी खुराक कब मिली थी, और वैक्सीन की पहली खुराक के समय फॉलो-अप शुरू किया गया था, तो गैर-मृत्यु समय पूर्वाग्रह था; यदि उपचार समूह को वैक्सीन की पहली खुराक के समय सौंपा गया है और वैक्सीन की दूसरी खुराक के समय फॉलो-अप शुरू होता है, तो चयन पूर्वाग्रह उत्पन्न होता है क्योंकि केवल वे ही शामिल किए जाएंगे जिन्हें वैक्सीन की दो खुराक मिली थीं।

लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन उन स्थितियों से बचने में भी मदद करते हैं जहाँ चिकित्सीय प्रभाव स्पष्ट रूप से परिभाषित नहीं होते हैं, जो अवलोकन संबंधी अध्ययनों में एक आम कठिनाई है। वीए कोविड-19 वैक्सीन अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने आधारभूत विशेषताओं के आधार पर प्रतिभागियों का मिलान किया और 24 सप्ताह में परिणाम जोखिम में अंतर के आधार पर उपचार की प्रभावशीलता का आकलन किया। यह दृष्टिकोण स्पष्ट रूप से प्रभावकारिता अनुमानों को संतुलित आधारभूत विशेषताओं वाली टीकाकरण प्राप्त आबादी के बीच कोविड-19 परिणामों में अंतर के रूप में परिभाषित करता है, जो समान समस्या के लिए आरसीटी प्रभावकारिता अनुमानों के समान है। जैसा कि अध्ययन के लेखक बताते हैं, दो समान टीकों के परिणामों की तुलना, टीकाकरण प्राप्त और टीकाकरण न किए गए लोगों के परिणामों की तुलना करने की तुलना में भ्रामक कारकों से कम प्रभावित हो सकती है।

भले ही तत्वों को आरसीटीएस के साथ सफलतापूर्वक संरेखित किया जाता है, लक्ष्य-परीक्षण सिमुलेशन ढांचे का उपयोग करके अध्ययन की वैधता मान्यताओं, डिजाइन और विश्लेषण विधियों के चयन और अंतर्निहित डेटा की गुणवत्ता पर निर्भर करती है। हालांकि आरसीटी परिणामों की वैधता डिजाइन और विश्लेषण की गुणवत्ता पर भी निर्भर करती है, अवलोकन संबंधी अध्ययनों के परिणाम भी भ्रमित करने वाले कारकों से खतरे में हैं। गैर-यादृच्छिक अध्ययनों के रूप में, अवलोकन संबंधी अध्ययन आरसीटीएस जैसे भ्रमित करने वाले कारकों से प्रतिरक्षित नहीं हैं, और प्रतिभागी और चिकित्सक अंधे नहीं हैं, जो परिणाम मूल्यांकन और अध्ययन के परिणामों को प्रभावित कर सकते हैं। वीए कोविड-19 वैक्सीन अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने प्रतिभागियों के दो समूहों की आधारभूत विशेषताओं के वितरण को संतुलित करने के लिए एक युग्मन दृष्टिकोण का उपयोग किया,

लक्ष्य-परीक्षण सिमुलेशन विधियों का उपयोग करने वाले कई अध्ययन "वास्तविक विश्व डेटा" (RWD) का उपयोग करते हैं, जैसे कि EHR डेटा। RWD के लाभों में समय पर, मापनीय और पारंपरिक देखभाल में उपचार के पैटर्न को प्रतिबिंबित करना शामिल है, लेकिन इसे डेटा गुणवत्ता संबंधी समस्याओं के संदर्भ में भी तौला जाना चाहिए, जिनमें अनुपलब्ध डेटा, प्रतिभागियों की विशेषताओं और परिणामों की गलत और असंगत पहचान और परिभाषा, उपचार का असंगत प्रशासन, अनुवर्ती मूल्यांकनों की अलग-अलग आवृत्ति, और विभिन्न स्वास्थ्य सेवा प्रणालियों के बीच प्रतिभागियों के स्थानांतरण के कारण पहुँच का नुकसान शामिल है। VA अध्ययन में एकल EHR के डेटा का उपयोग किया गया, जिससे डेटा की विसंगतियों के बारे में हमारी चिंताएँ कम हो गईं। हालाँकि, सह-रुग्णताओं और परिणामों सहित संकेतकों की अपूर्ण पुष्टि और दस्तावेज़ीकरण एक जोखिम बना हुआ है।
विश्लेषणात्मक नमूनों में प्रतिभागियों का चयन अक्सर पूर्वव्यापी आँकड़ों पर आधारित होता है, जिससे आधार रेखा की जानकारी न होने पर चयन पूर्वाग्रह हो सकता है। हालाँकि ये समस्याएँ केवल अवलोकन संबंधी अध्ययनों तक ही सीमित नहीं हैं, फिर भी ये अवशिष्ट पूर्वाग्रह के स्रोत हैं जिनका लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन सीधे समाधान नहीं कर सकते। इसके अलावा, अवलोकन संबंधी अध्ययन अक्सर पूर्व-पंजीकृत नहीं होते, जिससे डिज़ाइन संवेदनशीलता और प्रकाशन पूर्वाग्रह जैसी समस्याएँ और बढ़ जाती हैं। चूँकि विभिन्न डेटा स्रोत, डिज़ाइन और विश्लेषण विधियाँ बहुत भिन्न परिणाम दे सकती हैं, इसलिए अध्ययन डिज़ाइन, विश्लेषण विधि और डेटा स्रोत चयन का आधार पूर्व-निर्धारित होना चाहिए।

लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन ढाँचे का उपयोग करके अध्ययन आयोजित करने और रिपोर्ट करने के लिए दिशानिर्देश मौजूद हैं जो अध्ययन की गुणवत्ता में सुधार करते हैं और यह सुनिश्चित करते हैं कि रिपोर्ट इतनी विस्तृत हो कि पाठक उसका आलोचनात्मक मूल्यांकन कर सके। सबसे पहले, डेटा विश्लेषण से पहले अनुसंधान प्रोटोकॉल और SAP तैयार कर लेना चाहिए। SAP में भ्रमित करने वाले कारकों के कारण होने वाले पूर्वाग्रहों को दूर करने के लिए विस्तृत सांख्यिकीय विधियाँ शामिल होनी चाहिए, साथ ही भ्रमित करने वाले कारकों और अनुपलब्ध डेटा जैसे पूर्वाग्रह के प्रमुख स्रोतों के विरुद्ध परिणामों की दृढ़ता का आकलन करने के लिए संवेदनशीलता विश्लेषण भी शामिल होना चाहिए।

शीर्षक, सार और विधि अनुभागों में यह स्पष्ट रूप से दर्शाया जाना चाहिए कि अध्ययन डिज़ाइन एक अवलोकनात्मक अध्ययन है ताकि RCTS के साथ भ्रम की स्थिति न रहे। साथ ही, इसमें पहले से किए जा चुके अवलोकनात्मक अध्ययनों और अनुकरण किए जा रहे काल्पनिक परीक्षणों के बीच अंतर स्पष्ट किया जाना चाहिए। शोधकर्ता को गुणवत्ता के मापदंड, जैसे डेटा स्रोत, डेटा तत्वों की विश्वसनीयता और वैधता, और यदि संभव हो तो, डेटा स्रोत का उपयोग करके प्रकाशित अन्य अध्ययनों की सूची भी देनी चाहिए। अन्वेषक को लक्ष्य परीक्षण और उसके अवलोकनात्मक अनुकरण के डिज़ाइन तत्वों की रूपरेखा वाली एक तालिका भी प्रदान करनी चाहिए, साथ ही यह स्पष्ट संकेत भी देना चाहिए कि पात्रता का निर्धारण कब करना है, अनुवर्ती कार्रवाई कब शुरू करनी है और उपचार कब निर्धारित करना है।
लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन का उपयोग करने वाले अध्ययनों में, जहाँ उपचार रणनीति आधार रेखा पर निर्धारित नहीं की जा सकती (जैसे उपचार की अवधि या संयोजन चिकित्सा के उपयोग पर अध्ययन), गैर-मृत्यु समय पूर्वाग्रह के समाधान का वर्णन किया जाना चाहिए। शोधकर्ताओं को पूर्वाग्रह के प्रमुख स्रोतों के प्रति अध्ययन परिणामों की दृढ़ता का आकलन करने के लिए सार्थक संवेदनशीलता विश्लेषण प्रस्तुत करने चाहिए, जिसमें अप्रत्यक्ष भ्रमित करने वाले कारकों के संभावित प्रभाव का परिमाणीकरण और प्रमुख डिज़ाइन तत्वों के अन्यथा निर्धारित होने पर परिणामों में होने वाले परिवर्तनों की खोज शामिल है। नकारात्मक नियंत्रण परिणामों (चिंता के जोखिम से पूरी तरह असंबंधित परिणाम) का उपयोग भी अवशिष्ट पूर्वाग्रह का परिमाणीकरण करने में मदद कर सकता है।

यद्यपि अवलोकन संबंधी अध्ययन उन मुद्दों का विश्लेषण कर सकते हैं जिनका विश्लेषण RCTS द्वारा संभव नहीं हो सकता है और RWD का लाभ उठाया जा सकता है, अवलोकन संबंधी अध्ययनों में पूर्वाग्रह के कई संभावित स्रोत भी होते हैं। लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन ढाँचा इनमें से कुछ पूर्वाग्रहों को दूर करने का प्रयास करता है, लेकिन इसका अनुकरण और रिपोर्टिंग सावधानीपूर्वक की जानी चाहिए। चूँकि संभ्रांत कारक पूर्वाग्रह को जन्म दे सकते हैं, इसलिए अ-अवलोकित संभ्रांत कारकों के विरुद्ध परिणामों की दृढ़ता का आकलन करने के लिए संवेदनशीलता विश्लेषण किया जाना चाहिए, और परिणामों की व्याख्या संभ्रांत कारकों के बारे में अन्य धारणाएँ बनाए जाने पर परिणामों में होने वाले परिवर्तनों को ध्यान में रखते हुए की जानी चाहिए। लक्ष्य परीक्षण सिमुलेशन ढाँचा, यदि कड़ाई से कार्यान्वित किया जाए, तो अवलोकन संबंधी अध्ययन डिज़ाइनों को व्यवस्थित रूप से निर्धारित करने के लिए एक उपयोगी विधि हो सकती है, लेकिन यह कोई रामबाण उपाय नहीं है।