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कैंसर विज्ञान अनुसंधान में, प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता (PFS) और रोग-मुक्त उत्तरजीविता (DFS) जैसे मिश्रित परिणाम मापक, समग्र उत्तरजीविता (OS) के पारंपरिक अंतिम बिंदुओं का स्थान ले रहे हैं और अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) और यूरोपीय औषधि एजेंसी (EMA) द्वारा दवा अनुमोदन के लिए एक प्रमुख परीक्षण आधार बन गए हैं। ये मापक कई घटनाओं (जैसे, ट्यूमर का विकास, नई बीमारी, मृत्यु, आदि) को एक समय-दर-घटना अंतिम बिंदु में संयोजित करके नैदानिक ​​परीक्षण दक्षता में सुधार करते हैं और लागत कम करते हैं, लेकिन ये समस्याएँ भी पैदा करते हैं।

ट्यूमर रोधी नैदानिक ​​परीक्षणों के अंतिम बिंदुओं में परिवर्तन

1970 के दशक में, FDA ने कैंसर की दवाओं को मंजूरी देते समय वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ORR) का इस्तेमाल किया। 1980 के दशक तक, ऑन्कोलॉजी ड्रग्स एडवाइजरी कमेटी (ODAC) और FDA ने यह नहीं माना था कि उत्तरजीविता, जीवन की गुणवत्ता, शारीरिक कार्य और ट्यूमर संबंधी लक्षणों में सुधार, ORR सहसंबंधों के अनुरूप नहीं थे। ऑन्कोलॉजी नैदानिक ​​परीक्षणों में, प्रत्यक्ष नैदानिक ​​लाभ मापने के लिए OS एक बेहतर नैदानिक ​​समापन बिंदु है। फिर भी, कैंसर की दवाओं के त्वरित अनुमोदन पर विचार करते समय ORR एक सामान्य वैकल्पिक नैदानिक ​​समापन बिंदु बना हुआ है। दुर्दम्य ट्यूमर वाले रोगियों में एकल-भुजा परीक्षणों में, ORR को भी विशेष रूप से प्राथमिक नैदानिक ​​समापन बिंदु माना जाता है।

1990 और 1999 के बीच, FDA द्वारा अनुमोदित कैंसर दवा परीक्षणों में से 30 प्रतिशत ने प्राथमिक नैदानिक ​​​​समापन बिंदु के रूप में OS का उपयोग किया। जैसे-जैसे लक्षित उपचार विकसित हुए हैं, कैंसर-रोधी दवाओं के मूल्यांकन के लिए उपयोग किए जाने वाले प्राथमिक नैदानिक ​​​​समापन बिंदु भी बदल गए हैं। 2006 और 2011 के बीच, यह संख्या घटकर 14.5 प्रतिशत रह गई। जैसे-जैसे प्राथमिक समापन बिंदु के रूप में OS वाले नैदानिक ​​​​परीक्षणों की संख्या कम हुई है, PFS और DFS जैसे मिश्रित समापन बिंदुओं का उपयोग अधिक बार होने लगा है। फंडिंग और समय की कमी इस बदलाव का कारण बन रही है, क्योंकि OS के लिए PFS और DFS की तुलना में लंबे परीक्षणों और अधिक रोगियों की आवश्यकता होती है। 2010 और 2020 के बीच, ऑन्कोलॉजी में 42% यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों (RCTS) में PFS उनके प्राथमिक समापन बिंदु के रूप में है एफडीए अब डीएफएस और पीएफएस के नैदानिक ​​लाभों को मान्यता देता है और नियामक अनुमोदन प्राप्त करने वाले परीक्षणों में इन्हें प्राथमिक समापन बिंदु के रूप में उपयोग करने की अनुमति देता है। एफडीए ने यह भी घोषणा की है कि पीएफएस और अन्य वैकल्पिक समापन बिंदुओं का उपयोग गंभीर या जानलेवा बीमारियों के लिए दवाओं के अनुमोदन में तेजी लाने के लिए किया जा सकता है।

एंडपॉइंट न केवल नई चिकित्सा पद्धतियों के विकास के साथ, बल्कि इमेजिंग और प्रयोगशाला परीक्षण विधियों में सुधार के साथ भी विकसित होंगे। इसका प्रमाण विश्व स्वास्थ्य संगठन (WHO) के मानदंडों के स्थान पर ठोस ट्यूमर में प्रभावकारिता के आकलन (RECIST) के लिए RECIST मानदंडों द्वारा प्रतिस्थापित किया जाना है। जैसे-जैसे चिकित्सक ट्यूमर के बारे में अधिक जानेंगे, भविष्य में उन रोगियों में माइक्रोमेटास्टेसिस पाया जा सकता है जिन्हें कभी स्थिर माना जाता था। भविष्य में, कुछ एंडपॉइंट लागू नहीं हो सकते हैं, और दवाओं की स्वीकृति में सुरक्षित रूप से तेजी लाने के लिए नए एंडपॉइंट सामने आ सकते हैं। उदाहरण के लिए, इम्यूनोथेरेपी के उदय ने irRECIST और iRECIST जैसे नए मूल्यांकन दिशानिर्देशों के विकास को जन्म दिया है।

समग्र अंत बिंदु अवलोकन

नैदानिक ​​अध्ययनों में, विशेष रूप से ऑन्कोलॉजी और कार्डियोलॉजी में, समग्र समापन बिंदुओं का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। समग्र समापन बिंदु घटनाओं की संख्या बढ़ाकर, आवश्यक नमूना आकार, अनुवर्ती समय और वित्तपोषण को कम करके सांख्यिकीय शक्ति में सुधार करते हैं।
कार्डियोलॉजी में सबसे व्यापक रूप से प्रयुक्त संयुक्त समापन बिंदु प्रमुख प्रतिकूल हृदयवाहिका घटनाएँ (MACE) है। ऑन्कोलॉजी में, PFS और DFS को अक्सर समग्र उत्तरजीविता (OS) के लिए प्रॉक्सी के रूप में उपयोग किया जाता है। PFS को यादृच्छिकीकरण से लेकर रोग की प्रगति या मृत्यु तक के समय के रूप में परिभाषित किया जाता है। ठोस ट्यूमर प्रगति को आमतौर पर RECIST 1.1 दिशानिर्देशों के अनुसार परिभाषित किया जाता है, जिसमें नए घावों की उपस्थिति और लक्षित घावों का बढ़ना शामिल है। घटना-मुक्त उत्तरजीविता (EFS), DFS, और पुनरावृत्ति-मुक्त उत्तरजीविता (RFS) भी सामान्य संयुक्त समापन बिंदु हैं। EFS का उपयोग नवसहायक चिकित्सा के परीक्षणों में किया जाता है, और DFS का उपयोग सहायक चिकित्सा के नैदानिक ​​अध्ययनों में किया जाता है।

यौगिक अंतबिंदुओं पर विभिन्न चिकित्साओं में अलग-अलग प्रभाव

केवल मिश्रित परिणामों की रिपोर्ट करने से यह भी अनुमान लगाया जा सकता है कि उपचार का प्रभाव प्रत्येक घटक घटना पर लागू होता है, जो आवश्यक रूप से सत्य नहीं है। मिश्रित समापन बिंदुओं के उपयोग में एक प्रमुख धारणा यह है कि उपचार घटकों को समान रूप से बदल देगा। हालाँकि, प्राथमिक ट्यूमर वृद्धि, मेटास्टेसिस और मृत्यु दर जैसे चरों पर ट्यूमर-रोधी चिकित्सा के प्रभाव कभी-कभी विपरीत दिशा में जाते हैं। उदाहरण के लिए, एक अत्यधिक विषाक्त दवा ट्यूमर के प्रसार को कम कर सकती है लेकिन मृत्यु दर को बढ़ा सकती है। यह BELLINI परीक्षण में पुनरावर्ती/प्रतिरोधी मल्टीपल मायलोमा वाले रोगियों के मामले में हुआ, जहाँ PFS में सुधार हुआ लेकिन उपचार-संबंधी संक्रमण दर अधिक होने के कारण OS कम था।

इसके अलावा, प्रीक्लिनिकल डेटा यह सुझाव देता है कि प्राथमिक ट्यूमर को सिकोड़ने के लिए कीमोथेरेपी का उपयोग कुछ मामलों में दूर तक फैलने को तेज करता है क्योंकि कीमोथेरेपी उन स्टेम कोशिकाओं का चयन करती है जो मेटास्टेसिस को ट्रिगर करने की अधिक संभावना रखते हैं। जब समग्र समापन बिंदु में बड़ी संख्या में घटनाएँ होती हैं, तो दिशात्मकता परिकल्पना के सही होने की संभावना नहीं है, जैसा कि पीएफएस, ईएफएस और डीएफएस की कुछ परिभाषाओं के मामले में है। उदाहरण के लिए, एलोजेनिक हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण चिकित्सा परीक्षण अक्सर एक समग्र समापन बिंदु का उपयोग करते हैं जिसमें मृत्यु, कैंसर की पुनरावृत्ति और ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग (जीवीएचडी) शामिल होता है, जिसे जीवीएचडी मुक्त आरएफएस (जीआरएफएस) के रूप में जाना जाता है। जीवीएचडी की घटनाओं को कम करने वाली चिकित्साएं कैंसर की पुनरावृत्ति की दर को बढ़ा सकती हैं

जटिल परिणामों के लिए विभिन्न घटना दरों की नियमित रिपोर्टिंग यह सुनिश्चित करती है कि प्रत्येक घटक पर उपचार के प्रभाव एक ही दिशा में हों; कोई भी "गुणात्मक विविधता" (अर्थात, दिशात्मकता में अंतर) समग्र समापन बिंदुओं के अप्रभावी उपयोग की ओर ले जाती है।

ईएमए “वर्णनात्मक सारांश तालिकाओं का उपयोग करके अलग-अलग प्रकार की घटनाओं का व्यक्तिगत विश्लेषण और, जहाँ उपयुक्त हो, प्रत्येक घटना पर उपचार के प्रभाव का पता लगाने के लिए प्रतिस्पर्धी जोखिम विश्लेषण” की सिफारिश करता है। हालाँकि, कई अध्ययनों की अपर्याप्त सांख्यिकीय शक्ति के कारण, समग्र परिणामों में घटक घटनाओं में महत्वपूर्ण अंतर का पता नहीं लगाया जा सका।

समग्र समापन बिंदु घटनाओं की रिपोर्टिंग में पारदर्शिता का अभाव

कार्डियोलॉजी परीक्षणों में, प्रत्येक घटक घटना (जैसे स्ट्रोक, मायोकार्डियल इन्फार्क्शन, अस्पताल में भर्ती होना और मृत्यु) की घटना को MACE समग्र समापन बिंदु के साथ प्रदान करना आम बात है। हालाँकि, ऑन्कोलॉजी नैदानिक ​​परीक्षणों में PFS और अन्य समग्र समापन बिंदुओं के लिए, यह मानदंड लागू नहीं होता है। पाँच शीर्ष ऑन्कोलॉजी पत्रिकाओं में प्रकाशित 10 हालिया अध्ययनों के विश्लेषण में, जिनमें PFS को समापन बिंदु के रूप में इस्तेमाल किया गया था, पाया गया कि केवल तीन (6%) ने मृत्यु और रोग के बढ़ने की घटनाओं की सूचना दी; केवल एक अध्ययन ने स्थानीय प्रगति और दूरस्थ मेटास्टेसिस के बीच अंतर किया। इसके अलावा, एक अध्ययन ने स्थानीय और दूरस्थ प्रगति के बीच अंतर किया, लेकिन रोग के बढ़ने से पहले हुई मौतों की संख्या नहीं बताई।

कार्डियोलॉजी और ऑन्कोलॉजी में संयुक्त समापन बिंदुओं के लिए रिपोर्टिंग मानकों में अंतर के कारण स्पष्ट नहीं हैं। एक संभावना यह है कि PFS और DFS जैसे संयुक्त समापन बिंदु प्रभावकारिता सूचक हैं। MACE की उत्पत्ति सुरक्षा परिणामों से हुई है और इसका पहली बार परक्यूटेनियस कोरोनरी इंटरवेंशन की जटिलताओं के अध्ययन में उपयोग किया गया था। नियामक एजेंसियों के पास सुरक्षा परिणामों की रिपोर्टिंग के लिए उच्च मानक हैं, इसलिए नैदानिक ​​परीक्षणों में प्रतिकूल घटनाओं के विस्तृत दस्तावेज़ीकरण की आवश्यकता है। जब MACE का व्यापक रूप से प्रभावकारिता के समापन बिंदु के रूप में उपयोग किया जाता था, तो प्रत्येक घटना की मात्रा प्रदान करना आम बात हो गई होगी। विभिन्न रिपोर्टिंग मानकों का एक अन्य कारण यह है कि PFS को समान घटनाओं का एक संग्रह माना जाता है, जबकि MACE को अलग-अलग घटनाओं (जैसे, स्ट्रोक बनाम मायोकार्डियल इन्फार्क्शन) का एक संग्रह माना जाता है। हालाँकि, प्राथमिक ट्यूमर वृद्धि और दूरस्थ मेटास्टेसिस में काफी अंतर होता है, खासकर नैदानिक ​​प्रभाव के संदर्भ में। ये सभी स्पष्टीकरण काल्पनिक हैं, लेकिन स्पष्ट रूप से इनमें से कोई भी एक अधूरी रिपोर्ट को उचित नहीं ठहराता है। ओन्कोलॉजी परीक्षणों के लिए जो समग्र समापन बिंदुओं का उपयोग करते हैं, विशेष रूप से जब समग्र समापन बिंदु प्राथमिक समापन बिंदु होता है या विनियामक उद्देश्यों के लिए उपयोग किया जाता है, और जब समग्र समापन बिंदु द्वितीयक समापन बिंदु के रूप में मौजूद होता है, तो पारदर्शी घटक घटना रिपोर्टिंग को आदर्श बनना चाहिए।